糾結(jié)和拉扯，生物制造三大“難”
2024-12-13
生物制造：
在糾結(jié)和拉扯中不斷成長
隨著傳統(tǒng)制造業(yè)面臨轉(zhuǎn)型升級的壓力，生物制造因其創(chuàng)新性和對傳統(tǒng)生產(chǎn)方式的顛覆性，被視為新的增長點(diǎn)，并成為制造業(yè)的熱門話題，有助于推動產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)優(yōu)化和經(jīng)濟(jì)模式的轉(zhuǎn)變。
近年來，生物制造的熱度居高不下。在資本市場上，今年4-5月生物制造概念爆發(fā)，多個概念股股價頻頻漲停。生物降解料
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但在股價異常波動背后，多家相關(guān)公司曾發(fā)布公告提示風(fēng)險，有些企業(yè)的產(chǎn)品還處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段，尚不具備產(chǎn)業(yè)化、規(guī)?；a(chǎn)的條件；也有些企業(yè)的產(chǎn)品還處于市場推廣階段，能否實(shí)現(xiàn)商業(yè)化還取決于市場需求、客戶接受程度等多方面因素。
幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)，生物制造發(fā)展至今，仍然面臨規(guī)模和工藝、技術(shù)需求和前期成本、政策和產(chǎn)業(yè)之間的矛盾。如，產(chǎn)業(yè)規(guī)模大，但工藝放大難；AI助力生物智造，但數(shù)據(jù)訓(xùn)練成本高；國際合作至關(guān)重要，但“出?！辈灰住?a target="_self">生料降解料廠家
“新技術(shù)正將很多不可能變成可能。”清華大學(xué)合成與系統(tǒng)生物學(xué)中心主任陳國強(qiáng)說，隨著合成生物技術(shù)的快速發(fā)展和應(yīng)用，生物制造產(chǎn)業(yè)將迎來更廣闊的發(fā)展空間。
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如果讓合成生物學(xué)回歸制造業(yè)的邏輯，那么我國發(fā)展生物制造顯然是有優(yōu)勢的，比如我國制造業(yè)擁有完整的產(chǎn)業(yè)鏈和供應(yīng)鏈，能夠在短時間內(nèi)整合資源；再比如，我國擁有產(chǎn)業(yè)規(guī)模全球第一的發(fā)酵工業(yè)。
但盡管如此，我國生物制造核心產(chǎn)業(yè)增加值占工業(yè)增加值比重僅為2.4%，仍有較大的產(chǎn)業(yè)發(fā)展和市場提升空間。我國核心菌種專利擁有數(shù)量只有2%-4%；而生物制造的關(guān)鍵——酶制劑、乳酸菌劑，80%以上依賴進(jìn)口。核心技術(shù)的供給能力，成為中國生物制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展的制約。
對于大宗商品而言，產(chǎn)能穩(wěn)定是商業(yè)化的前提。因此，工藝放大在生物制造中被譽(yù)為成功的關(guān)鍵步驟。生物制造非常強(qiáng)調(diào)從小試、中試到規(guī)模化生產(chǎn)的放大思路。
生物制造領(lǐng)域處在一個典型的“技術(shù)成功不代表商業(yè)成功”的困境。一般認(rèn)為，生物制造企業(yè)發(fā)展要經(jīng)歷科技成果轉(zhuǎn)化落地（“0-1”）階段、中試量產(chǎn)（“1-10”）階段、大規(guī)模量產(chǎn)（“10-100”）階段。
不是小試成功了，中試就能成功；不是中試結(jié)果好，規(guī)模化生產(chǎn)就能物美價廉。
工藝放大并非簡單的等比例縮放，大規(guī)模反應(yīng)器的混合程度和參數(shù)一致性通常不如小規(guī)模反應(yīng)器，再加上生物熱、剪切力、溶氧量等因素的影響，工藝放大過程中的原料、供氧等參數(shù)和產(chǎn)能的都無法達(dá)到理論上的效果。
嘉程資本投資人趙婧雅表示：“即使在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下得到了高產(chǎn)菌株，中試階段仍需要較長周期去摸索和優(yōu)化工藝條件，這與上游的合成生物學(xué)實(shí)驗(yàn)差異較大。
合成生物學(xué)能否帶來業(yè)績爆發(fā)，還取決于下游用戶的需求。無論是上游原料或中間體，合成生物學(xué)企業(yè)最終產(chǎn)品的市場表現(xiàn)仍由下游決定。”對規(guī)?；a(chǎn)的追求為生物制造公司帶來了挑戰(zhàn)，在這個過程中，生物制造初創(chuàng)公司往往會面臨“規(guī)模-成本悖論”：初創(chuàng)企業(yè)往往缺乏規(guī)模優(yōu)勢，所以很難為大規(guī)模生產(chǎn)提供資金，在資金短缺的情況下，他們被迫進(jìn)行小規(guī)模生產(chǎn)，結(jié)果成本居高不下。
為應(yīng)對工藝放大的挑戰(zhàn)，微元合成創(chuàng)始人劉波博士表示，企業(yè)也可以在小規(guī)模反應(yīng)的工藝設(shè)計(jì)中考慮大規(guī)模反應(yīng)才有的限制，確保小規(guī)模發(fā)酵工藝在放大到工業(yè)生產(chǎn)時的可行性。這種策略要求研發(fā)團(tuán)隊(duì)在早期階段就具備高度的前瞻性和創(chuàng)新能力，以應(yīng)對從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)生產(chǎn)全過程中的各種挑戰(zhàn)。
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不過今年以來，國內(nèi)生物制造領(lǐng)域研究成果落地的進(jìn)程明顯加快，創(chuàng)新中心、產(chǎn)業(yè)方陣等加速建立，推動產(chǎn)業(yè)鏈各方聯(lián)動。
7月14日，由中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院牽頭、行業(yè)龍頭企業(yè)參與組建的國家生物制造產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心在深圳啟動建設(shè)。中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院副院長、國家生物制造產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心主任劉陳立表示，將聚焦生物制造小試、中試放大階段，加快科技成果轉(zhuǎn)化。
“大數(shù)據(jù)、人工智能、自然語言模型等技術(shù)為合成生物學(xué)的未來發(fā)展提供了新機(jī)遇?！敝袊茖W(xué)院院士、分子微生物學(xué)家趙國屏說。
陳國強(qiáng)介紹，近些年快速發(fā)展的AI和大數(shù)據(jù)技術(shù)在生物制造中的應(yīng)用前景十分廣闊，如機(jī)器學(xué)習(xí)算法可以幫助預(yù)測基因改造的效果，優(yōu)化發(fā)酵參數(shù)，甚至設(shè)計(jì)全新的生物催化劑；數(shù)字孿生技術(shù)的引入，有望實(shí)現(xiàn)生物制造過程的精確模擬和優(yōu)化，加速規(guī)模化生產(chǎn)。
趙國屏建議，下一步，要從“賦能基礎(chǔ)研究”和“賦能生物工程”兩個層面“做好當(dāng)下”。建立健全從基礎(chǔ)研發(fā)、成果轉(zhuǎn)化到應(yīng)用落地的支持體系，做好創(chuàng)新鏈、供應(yīng)鏈、產(chǎn)業(yè)鏈管理，加強(qiáng)科學(xué)監(jiān)管，為生物制造創(chuàng)造良好的發(fā)展環(huán)境。
中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所智能生物制造平臺實(shí)驗(yàn)室主任夏建業(yè)提出，環(huán)境因素和細(xì)胞代謝之間具有復(fù)雜的相互作用關(guān)系，利用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法結(jié)合反復(fù)試錯及發(fā)酵工程師經(jīng)驗(yàn)，是傳統(tǒng)發(fā)酵優(yōu)化放大中常用的開發(fā)方式。如何借助人工智能技術(shù)，結(jié)合發(fā)酵過程自身特點(diǎn)，發(fā)展與之適配的人工智能技術(shù)，大幅提升發(fā)酵優(yōu)化放大效率，加速實(shí)驗(yàn)室成果向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)化的進(jìn)程，是當(dāng)今發(fā)酵工程技術(shù)與時俱進(jìn)、實(shí)現(xiàn)技術(shù)升級的全新路徑。
今年1月26日，《Science》在線發(fā)表了中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所研究員閆建斌與北京大學(xué)教授雷曉光等合作完成的最新研究成果。通過對紫杉醇生物合成的關(guān)鍵酶的發(fā)現(xiàn)，揭示了合成調(diào)控的新機(jī)制，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了重要生產(chǎn)原料巴卡亭Ⅲ的異源生物合成。紫杉醇的生物合成途徑高度復(fù)雜，涉及羥化、?；?、環(huán)氧化等多個生化反應(yīng)和19個合成關(guān)鍵酶。想要實(shí)現(xiàn)紫杉醇在異源系統(tǒng)中的生物合成，需要突破三個難點(diǎn)：一是找到紫杉醇關(guān)鍵生物合成酶；二是解析關(guān)鍵合成酶的催化機(jī)制；三是設(shè)計(jì)線路實(shí)現(xiàn)異源生物合成。
閆建斌表示，在這一研究過程中，AI技術(shù)起到至關(guān)重要的作用，尤其是在效率上提升明顯。
紫杉烷類分子眾多，化學(xué)空間巨大，難以分離出所有化合物，通過AI算法模型可以預(yù)測化學(xué)結(jié)構(gòu)；當(dāng)細(xì)胞里人工加入的酶產(chǎn)生紫杉烷類分子時，在沒有標(biāo)準(zhǔn)品的情況下，AI也能判定是否生成了紫杉烷類分子；代謝工程中，很多酶的結(jié)構(gòu)也用到AI技術(shù)預(yù)測和人工改造；此外，在做基因組及基因組對應(yīng)的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析時，AI技術(shù)輔助突破了原有算法的限制從而可以得到更精準(zhǔn)數(shù)據(jù)。
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華恒生物研發(fā)了維生素B5系列產(chǎn)品生物制造技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了以可再生生物質(zhì)碳源發(fā)酵生產(chǎn)D-泛解酸，從而推動了維生素B5系列產(chǎn)品的生物制造進(jìn)程。而在降低生產(chǎn)成本方面，華恒生物董事長兼總裁郭恒華介紹，公司將通過AI模型指導(dǎo)、高通量篩選、基因組重構(gòu)、代謝網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化等技術(shù)，在核心菌種優(yōu)化環(huán)節(jié)獲得更高效的關(guān)鍵酶元件和人工調(diào)控元件。這將有助于優(yōu)化D-泛解酸生物合成系統(tǒng)，提升核心菌種的技術(shù)競爭力。
不過，AI技術(shù)在生物制造領(lǐng)域的應(yīng)用也面臨一些挑戰(zhàn)。鎂孚泰生物CEO劉想博士認(rèn)為，對生物制造行業(yè)而言，行業(yè)需求與技術(shù)可行性之間的鴻溝可能是從業(yè)者們正在面臨的商業(yè)化挑戰(zhàn)之一。誠然，AI技術(shù)與生物技術(shù)、發(fā)酵工藝的融合的確為成本的下降帶來了可行性。但AI技術(shù)的商業(yè)化，本身就必須伴隨大量數(shù)據(jù)的訓(xùn)練，這些訓(xùn)練用的數(shù)據(jù)又該從何而來？顯然，數(shù)據(jù)的供給方不可能是AI的開發(fā)人員，只能來自真實(shí)的案例和實(shí)際的項(xiàng)目。那么，由誰投入成本推進(jìn)真實(shí)的案例和實(shí)際的項(xiàng)目？大部分初創(chuàng)公司都無法負(fù)擔(dān)。
于是，訓(xùn)練數(shù)據(jù)的成本成為行業(yè)需求與技術(shù)可行性之間的一道阻礙。
其實(shí)相似的問題在底盤細(xì)菌商業(yè)化中也存在。光明合成研究院博士張?jiān)轮赋觯瑥木甑臉?gòu)建和目標(biāo)產(chǎn)物的合成中，能夠進(jìn)入商業(yè)化的菌株非常少。
美國推動生物醫(yī)藥、生物農(nóng)業(yè)、生物工業(yè)制造、生物能源等重點(diǎn)應(yīng)用領(lǐng)域齊頭并進(jìn)，2023年生物制造為美國GDP貢獻(xiàn)了2104億美元（約合人民幣1.53萬億元）、創(chuàng)造64.39萬個就業(yè)崗位，已成為其經(jīng)濟(jì)發(fā)展和就業(yè)增長的重要推動力。
歐盟2019年在《面向生物經(jīng)濟(jì)的歐洲化學(xué)工業(yè)路線圖》中設(shè)立目標(biāo)，2030年將生物基產(chǎn)品或可再生原料替代份額增加到25%。發(fā)展至今，歐盟圍繞生物基產(chǎn)品發(fā)力，通過規(guī)范公共采購中生物基含量要求、明確生物基產(chǎn)品標(biāo)識等多種途徑，引導(dǎo)消費(fèi)者強(qiáng)化對相關(guān)產(chǎn)品的信任，探索從需求端刺激生物技術(shù)和生物制造產(chǎn)品的市場發(fā)展。
韓國2022年就發(fā)布《第五次科技總體規(guī)劃/國家戰(zhàn)略技術(shù)培育計(jì)劃》，提出擴(kuò)大合成生物學(xué)、數(shù)字生物技術(shù)等先進(jìn)生物技術(shù)的研究開發(fā)。如今，韓國正依托龍頭企業(yè)帶動，加速提升生物化工制造領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)化能力，如韓國曉星TNC于2024年4月宣布將在越南投資10億美元建設(shè)基于合成生物技術(shù)的生物基BDO（1,4-丁二醇）工廠，規(guī)劃產(chǎn)能20萬噸/年。
納米比亞和南非等非洲國家重點(diǎn)關(guān)注如何利用豐富的生物資源推動經(jīng)濟(jì)發(fā)展和環(huán)境保護(hù)。墨西哥和巴西等拉美國家注重發(fā)展生物燃料、可持續(xù)農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域，同時關(guān)注亞馬遜雨林的保護(hù)。
鑒于生物經(jīng)濟(jì)的全球性特征，國際合作在推動其發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，可以協(xié)調(diào)生物經(jīng)濟(jì)貿(mào)易規(guī)則，促進(jìn)技術(shù)和資金的跨境流動。
2023年6月，美國和英國共同宣布“大西洋宣言：21世紀(jì)美英經(jīng)濟(jì)伙伴關(guān)系框架”，表明兩國在合成生物學(xué)領(lǐng)域深化合作，通過改善生物制造和生物技術(shù)供應(yīng)鏈促進(jìn)兩國經(jīng)濟(jì)安全。2023年9月和12月，美國國家科學(xué)基金會分別與印度生物技術(shù)部、韓國科學(xué)技術(shù)信息通信部達(dá)成協(xié)議，促進(jìn)雙邊在生物技術(shù)和生物制造創(chuàng)新領(lǐng)域的啟動科技研究合作。2024年6月，美國、歐盟、印度、日本和韓國成立生物制藥聯(lián)盟，旨在構(gòu)建可靠、可持續(xù)發(fā)展的生物制藥供應(yīng)鏈。
今年9月，《北京市加快合成生物制造產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展行動計(jì)劃（2024-2026年）》正式印發(fā)，計(jì)劃中也提到要開展高水平開放合作，提升國際影響力。“鼓勵企業(yè)積極參與國際知名的行業(yè)論壇會議，提升國際化營銷能力，開拓國際市場，并吸引國內(nèi)外優(yōu)質(zhì)企業(yè)落地北京。鼓勵成立高水平國際科技組織，牽頭參與制定國際標(biāo)準(zhǔn)，提升在合成生物制造領(lǐng)域的國際影響力。深化推進(jìn)合成生物制造領(lǐng)域‘一帶一路’國際合作，共建聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室、海外聯(lián)合研究中心等科技合作平臺，不斷提升產(chǎn)業(yè)國際化發(fā)展水平?！边@種國際合作框架的建立，有助于克服單個國家在發(fā)展生物經(jīng)濟(jì)過程中面臨的局限，實(shí)現(xiàn)資源、技術(shù)和資金的優(yōu)化配置。
通過這種全球性的協(xié)作，各國可以共享經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)和最佳實(shí)踐，從而加速生物經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和創(chuàng)新。
然而在生物制造領(lǐng)域，各國在合作的同時，也在開啟著沒有硝煙的“戰(zhàn)爭”。
早在2021年，美國就以近42%的份額成為全球生物制造產(chǎn)業(yè)最大的區(qū)域市場。
為了維護(hù)其領(lǐng)導(dǎo)地位，美國在立法、政策和監(jiān)管方面都做出了不少舉措。其中最突出的政策，還是圍繞著生物安全的。
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美國國會任命了Ginkgo首席執(zhí)行官JasonKelly為主席，成立新興生物技術(shù)國家安全委員會（NSCEB），負(fù)責(zé)審查新興生物技術(shù)對國家安全的影響。
自特朗普政府2017年執(zhí)政以來，便將生物技術(shù)納入了美國的出口管制框架之中，試圖通過限制相關(guān)技術(shù)、產(chǎn)品以及人才的流動，來遏制中國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展勢頭。而到了拜登政府時期，這種管制力度更是有增無減。2022年，美國政府針對中國生物技術(shù)公司發(fā)行政命令，進(jìn)一步收緊了對中國在該領(lǐng)域的限制措施。
就在今年，美國《生物安全法案》同樣引起廣泛討論。相關(guān)法案以國家安全為名，要求美國政府對藥明康德、華大基因等中國創(chuàng)新藥企業(yè)進(jìn)行制裁。從法案的動議和審議中，不難看出美國政治界在科技領(lǐng)域加強(qiáng)對華競爭的新動態(tài)。
可以看出，生物安全領(lǐng)域已經(jīng)成為地緣政治與大國博弈的新議題，是美國“泛安全化”策略落腳點(diǎn)。法案中涉及的“華大基因”“華大智造”“藥明康德”都是中國生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的龍頭企業(yè)。從企業(yè)運(yùn)營的角度來看，美國國會對于這類企業(yè)施加經(jīng)營和金融限制增加了相關(guān)企業(yè)的運(yùn)營壓力，打破了“科技-產(chǎn)業(yè)-金融”的創(chuàng)新循環(huán)，在此基礎(chǔ)上假借“市場”之名壓縮了相關(guān)企業(yè)的生存空間。
不過即便面對地緣政治與大國博弈的影響，今年還是有優(yōu)秀的生物制品實(shí)現(xiàn)了海外市場的突破。
8月5日，嘉必優(yōu)宣布CABIO-A-2,DHA藻油產(chǎn)品獲歐盟市場準(zhǔn)入許可，并列入法規(guī)（EU）2017/2470所規(guī)定的歐盟新資源食品清單。
10月23日，昌進(jìn)生物的生物合成β-乳球蛋白、馬克斯克魯維微生物蛋白按照美國FDAGRAS準(zhǔn)則進(jìn)行科學(xué)評價，兩款產(chǎn)品均獲得專家小組一致認(rèn)可和批準(zhǔn)。這表示，中國第一例獲得美國市場準(zhǔn)入的食用合成蛋白產(chǎn)品和第一例微生物蛋白產(chǎn)品，為昌進(jìn)生物新蛋白產(chǎn)品進(jìn)入美國以及海外市場打開了大門。
對生物制造產(chǎn)業(yè)來說，市場才是真正的試金石。
也就是說，對企業(yè)來說，選品邏輯同樣重要，既要關(guān)心技術(shù)，能不能做得出來；也要考慮市場上，能不能賣得出去。
只要站在全球視野，敏銳關(guān)注到市場下游的真實(shí)需求，做出更多技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)品創(chuàng)造，做大市場甚至出海，都是水到渠成的事了。
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